Son pocas las noticias que hay sobre su formación y no se sabe cuándo dejó su región de origen (el Brabante septentrional) para dirigirse a Amberes, donde realizó su aprendizaje y donde se inscribió, en 1551, en los registros de la guilda de San Lucas. En 1552 viajó por Italia, llegando a Nápoles y Sicilia, y tuvo una estancia en Roma en 1553, documentada por los grabados realizados a partir de sus dibujos. De regreso a Amberes en 1554, colaboró con J. Cock en la compilación de grabados de Grandes Paisajes (publicada en 1555) y suministró dibujos de composiciones satíricas, que a menudo pueden recordar los motivos de J. Bosch, de Cock y de otros grabadores. Su actividad como pintor no comenzó hasta 1557 y, después de una estancia probable en Amsterdam (1562), se desarrolló en Bruselas, donde se instaló en 1563, desposando a Mayken Coecke, hija del italianizante y cultivado pintor Pieter Coecke van Aelst, con quien tuvo dos hijos: Pieter el joven y Jan. Pese a su estancia en Italia, sus obras no traducen todavía un interés particular del artista por los modelos de la antigüedad clásica o por la cultura figurativa del Renacimiento.
Según Margaret A.Sullivan (2010), es entre los años 1559 y 1563, cuando Bruegel sufre un cambio radical influido ya por la cultura clásica renacentista, como se ve en dos aspectos: En sus pinturas de los Proverbios y en su firma. Las pinturas de los proverbios se basan en los proverbios clásicos recopilados por Erasmo en los Adagia. La edición impresa en Amberes en 1553, recoge el proverbio latino, a veces su correspondiente en griego y el equivalente en flamenco. En ocasiones, las representaciones pictóricas de éstos siguen los proverbios en flamenco por ser más gráficos. Tuvieron una profunda influencia en el arte y la literatura de la época, siendo la literatura clásica la vía al Renacimiento más extendida en el norte de Europa. El segundo aspecto, de gran importancia en su momento, es que desde 1559 cambia su firma de Brueghel a BRUEGEL, en letras capitales romanas, a veces con la R prolongada, a semejanza de los humanistas que copian las antiguas inscripciones romanas. Este cambio en su firma tiene relación con su construcción de una identidad humanista.
Los espectáculos naturales de los Alpes le empujaron a renovar, de manera radical, la gran tradición de la pintura nórdica de paisaje. Por otra parte, retomó y desarrolló, desde sus primeras pinturas, el mundo viosionario y fantástico de Bosch, bebiendo de las mismas fuentes, del folclore y de los proverbios populares.
En las pinturas de tema religioso, particularmente numerosas entre los años 1562 y 1567, se anuncia, tanto en la representación de los personajes como en los paisajes, la exigencia de dar a sus composiciones una verdad más grande y más sólida, anunciando la libertad y la originalidad excepcionales de las últimas obras, en las cuales se afirma un tratamiento pictórico amplio, con grandes planos y colores intensos y luminosos, con sorprendentes efectos de perspectiva.
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